Наследственность и рак
Прогресс в молекулярной биологии привел к открытию наследственных генетических дефектов, приводящих к развитию рака. В ряде случаев, вероятность развития рака у носителей наследуемого дефекта достигает 100%. Однако такие генетические дефекты чрезвычайно редки (1 случай на 10 тысяч населения). В связи с этим редки и связанные с ними этиологически (причинно) злокачественные опухоли (0,1-0,5%).
В то же время, по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксикацию, репарацию (восстановление) ДНК, население полиморфно.
"Неблагоприятный" фенотип может встречаться у 30-50% населения. Однако риск развития рака, связанный с "неблагоприятным" фенотипом, относительно невелик.
К наиболее хорошо изученным наследственным злокачественным опухолям и наследственным синдромам относятся ретинобластома, нефробластома (опухоль Вилмса), семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, синдром Линча и синдром Ли-Фраумени.
Ретинобластома встречается очень редко, составляя 3,5 на 1 миллион детей. Наследственная форма ретинобластомы составляет до 40% всех случаев этого заболевания в отличие от большинства опухолей человека, наследственная форма которых не превышает 1-2%. Ретинобластома наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрацией.
Другой опухолью детского возраста, которая также характеризуется семейным распространением, является нефробластома. У больных детей она часто сочетается со спонтанной аниридией (отсутствием радужки) и врожденными пороками мочеполовой системы. Однако семейная форма нефробластомы встречается относительно редко. В литературе описано менее 100 семей с нефробластомой, и в ряде этих семей наблюдалось не более двух заболевших этой формой опухоли.
Молекулярные исследования позволили выделить ген-супрессор нефробластомы -WT1. Скорее всего, ген WT1 не является единственным маркером семейной (наследственной) нефробластомы.
Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки во многие десятки раз повышает риск возникновения рака этой локализации. Молекулярные исследования показали, что причиной развития этого наследственного синдрома является ген - супрессор АРС (adenomatosis polyposis coli), который находится на хромосоме 5q. Этот ген обнаруживается практически без исключения во всех семьях с аденоматозным полипозом толстой кишки и синдромом Гарднера.
Описаны также наследственные семейные формы первично-множественных опухолей. Синдром Линча или синдром множественных аденокарцином характеризуется семейным распространением первично-множественных аденокарцином толстой кишки, молочной железы, эндометрия, яичника, поджелудочной железы, желудка, а также лейкоза и опухолей мозга. Этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Значительно лучше изучен синдром Ли-Фраумени, причиной которого является наследуемая мутация в одном аллеле гена-супрессора Р53. В семьях с этим синдромом повышен риск раннего рака молочной железы и детских опухолей, а именно сарком мягких тканей, острого лейкоза, опухолей мозга, надпочечников, а возможно, и других опухолей.
Риск рака молочной железы в 2-3 раза выше у женщин, родственницы которых болели раком молочной железы. Повышенный риск рака молочной железы передается от родителей детям. В этих семьях раком молочной железы часто болеют и мужчины. Наследственный рак молочной железы чаще диагностируется у молодых женщин репродуктивного возраста. Молекулярные исследования показали, что наследственный рак молочной железы у молодых женщин этиологически связан с геном BRCA1 и BRCA2. Наследуемые мутации в этих генах предрасполагает к раку молочной железы и у мужчин, а также ответственны за семейный рак яичника.
Наличие вышеуказанных мутаций повышает риск рака молочной железы в течение жизни (до 75 лет) до 90-95%, а рака яичников - до 40-50%.
Эпидемиологические исследования показали, что у кровных родственников, больных раком яичника, в три раза повышен риск заболевания раком этого органа.
К наследственным дефектам, предрасполагающим к возникнове- нию злокачественных опухолей, относятся дефекты, связанные с репарацией ДНК. К ним относятся ксеродерма, болезнь, которая развивается в результате дефекта репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. У таких больных очень высок риск рака кожи.
Профилактика наследственных форм рака
Мониторирование (наблюдение) и генетическое консультирование семей, в которых были диагностированы два и более случаев злокачественных опухолей среди кровных родственников, является первым этапом профилактики наследственных форм рака. В дальнейшем необходимо проведение молекулярной диагностики наследственных синдромов и их лечение.
Так, например, при аденоматозном полипозе толстой кишки, молекулярным маркером которого является ген АРС, рекомендуется регулярное колоноскопическое обследование и удаление полипов, а в некоторых случаях и удаление толстой кишки. Женщин с наследственными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, у которых риск развития рака молочной железы может достигать, как уже было указано, 90-95%, рекомендуется проведение двухсторонней мастэктомии.
На риск возникновения злокачественных опухолей влияет индивидуальная способность организма активировать или детоксицировать попадающие в организм канцерогенные вещества и репарировать ДНК.
Наиболее изученными ферментами, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются ферменты, кодируемые генами семейства цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ряда канцерогенных веществ, а именно ПАУ (полициклические ароматические углеводороды), гетероциклических аминов, ариламинов, нитрозоаминов, афлатоксинов, стероидов и т.д. Например, ген CYP1A1 экспрессируется в легком и катаболизирует ПАУ и ариламины, и от уровня его экспрессии зависит риск рака легкого.
Таким образом, канцерогенный эффект ПАУ или других канцерогенных веществ является результатом взаимодействия между метаболическими процессами, ведущими к активации или детоксикации канцерогенных веществ, а также индивидуальной способности организма восстанавливать ДНК.
Индивидуальная профилактика рака, основанная на изучении полиморфизма генов, ответственных за метаболизм канцерогенных веществ и восстановление ДНК, является перспективным направлением.