В ходе исследования, которое провели сотрудники Университета штата Аризона (США) было детально изучено, как регулярное потребление в пищу жиров может на молекулярном уровне запустить каскад событий, которые приводят к раку толстой кишки.
По мере продвижения пищи через кишечник она переваривается и взаимодействует со стволовыми клетками (ISC), которые выстилают внутреннюю поверхность кишечника. Эти стволовые клетки расположены в складках кишечника, называемых криптами.
Считается, что именно процесс приспособления стволовых клеток кишечника к перевариванию жирной пищи способствуют развитию раковых опухолей. Ведь в стволовых клетках расположены сенсорные молекулы (PPAR), нацеленные на обнаружение высокого содержания жира в пище. Эти рецепторы и запускают соответствующие ответные реакции.
Существует семейство из трех PPAR, включающее рецепторы дельта, альфа и гамма. Сначала ученые думали, что в канцерогенезе задействованы только дельта PPAR, но в опытах на специально выведенных мышах убедили ученых, что в распознавании жиров в поступающей пище задействованы два рецептора: альфа и дельта. Однако воздействовать терапевтически сразу на две цели весьма сложно.
Ученые продолжили свою работу по изучению молекулярных процессов, проведя секвенирование отдельных клеток из разных областей тонкой и толстой кишки, масс-спектрометрию для измерения количества различных метаболитов и радиомаркированных изотопов.
В ходе метаболического анализа выяснилось, что в клетках крипты ISC был усилен метаболизм жиров и снижено расщепление сахаров.
Таким образом была найдена цель, на которую ориентируются два упомянутых PPAR, - это митохондриальный белок Cpt1a. Этот белок необходим для поступления и использования в митохондриях длинноцепочечных жирных кислот (LCFAs). А эти кислоты, в свою очередь, содержатся в пище с высоким содержанием жиров.
Дальнейшие опыты на мышах показали, что остановить образование опухоли возможно, удалив митохондриальный белок Cpt1a, что помешает распространению стволовых клеток ISC в криптах.
Miyeko D. Mana et al, High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity,
Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109212