ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ, ПРОДУЦИРУЮЩИЕ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР

Как известно, продуцентами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в организме являются моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Г-КСФ образуется главным образом в костном мозге, но в пренатальном и раннем неонатальном периоде - также в печени и селезенке. Уровень Г-КСФ в физиологических условиях у здоровых людей низок - менее 30 пг/мл, он может значительно колебаться при различных патологических состояниях, связанных с потребностью в большем количестве нейтрофилов. Однако отмечено, что при СПИДе, грибковых и повторных бактериальных инфекциях уровень Г-КСФ неадекватно низок. Это связывают с угнетающим действием медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухолей (ФНО) и интерлейкин-1 альфа, уровень которых, как правило, повышается при повторных инфекциях. Эти же медиаторы участвуют в регуляции уровня Г-КСФ в физиологических условиях, предотвращая гиперпродукцию гранулоцитов.

Паранеопластические лейкемоидные реакции являются редкими состояниями у онкологических пациентов. Возможность их развития была известна давно, однако только в последние годы получены данные о том, что в редких случаях опухолевые клетки могут продуцировать выработку Г-КСФ. Так, в изученной нами литературе встретилось около ста сообщений о злокачественных опухолях, продуцирующих Г-КСФ, в частности: мелкоклеточном раке пищевода, первичной серозной карциноме брюшины, раке желчного пузыря, уротелиальной карциноме почечной лоханки, недифференцированной саркоме легкого, мезентериальной липосаркоме и т.д. Секретирующие Г-КСФ клетки были идентифицированы при иммуногистохимическом исследовании с помощью анти-Г-КСФ антител.

Содержание лейкоцитов в периферической крови и уровень сывороточного Г-КСФ при Г-КСФ- продуцирующих опухоль могут достигать значительных величин. Так, количество лейкоцитов у пациента с раком желчного пузыря до удаления опухоли было 51,5х109/л, при этом 89% составляли гранулоциты, а определяемый уровень Г-КСФ - 80 пг/мл. Описан случай метастатического рака мочевого пузыря, продуцирующего Г-КСФ, сопровождающийся лейкоцитозом до 94,9х109/л и уровнем сывороточного Г-КСФ, равным 103 пг/мл. Значительная экспрессия рецепторов Г-КСФ в культуре клеток зарегистрирована методом ПЦР, при этом уровень Г-КСФ в клеточной культуре достигал 5560 пг/мл. Кроме того, было установлено, что рецепторы, присутствующие на опухолевых клетках, являются высокоаффинными. Продукция Г-КСФ клетками рака мочевого пузыря, таким образом, усиливает их аутокринный рост. Рекомендуется проявлять повышенное внимание к клиническому использованию Г-КСФ у пациентов с диагнозом рака мочевого пузыря. Имеется сообщение о случае весьма агрессивного течения метастатической меланомы, когда у пациента уровень лейкоцитов достигал 200х109/л, а сывороточного Г-КСФ был повышен до 780 пг/мл. Радиоизотопное сканирование гранулоцитов с 99мТс, основанное на NCA90/95, выявило реактивное расширение костного мозга, спленомегалию и гранулоцитарную инфильтрацию самой опухоли. При исследовании in vitro опухолевых клеток, забранных из метастатических аксиллярных лимфоузлов, выявлено, что они продуцируют Г-КСФ в огромном количестве. На основании проведенных исследований заключили, что паракринные эффекты секреции Г-КСФ и паранеопластические лейкемоидные реакции могут промотировать фенотип агрессивной меланомы.

Наиболее часто продукция Г-КСФ злокачественными клетками встречается, судя по данным литературы, при раке легкого, раке мочевого пузыря, раке желчного пузыря и раке щитовидной железы. Некоторые продуцирующие Г-КСФ опухоли являются весьма редкими по морфологии и локализации. Так, в англоязычной литературе описано 5 случаев продуцирующей Г-КСФ фиброзной гистиоцитомы тонкой кишки, являющейся крайне редкой злокачественной опухолью. Встречается данный эффект и при гематологических заболеваниях, например, при лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, миеломе, а также при мягкотканых саркомах, таких как ангиосаркома кожи и эпителиоидная саркома, при мезотелиомах плевры, брюшины и перикарда, но чаще всего при раках различной локализации.
В некоторых случаях опухолевые клетки наряду с Г-КСФ могут продуцировать и другие цитокины. Так, описан случай рака щитовидной железы, продуцирующего два гемопоэтических фактора: Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ). В некоторых случаях опухоль может продуцировать Г-КСФ совместно с интерлейкином-6 (ИЛ-6), как это описано для рака легкого, рака шейки матки и децидуальной мезотелиомы брюшины. Описан случай распространенного рака желудка (низкодифференцированная аденокарцинома) с карциноматозом брюшины и значительным лейкоцитозом. При обследовании было установлено, что опухолевые клетки продуцируют Г-КСФ, ГМ-КСФ и ИЛ-6. Хромосомный анализ показал наличие диплоидии и тетраплоидии. Концентрация Г-КСФ в супернатантной культуре имела экстраординарно высокий уровень Г-КСФ.

Установлено, что антагонисты ИЛ-1-рецепторов ингибируют продукцию Г-КСФ и ИЛ-6 приблизительно в 90% клеточных линий рака легкого человека, продуцирующих Г-КСФ. Схожие результаты получены при использовании гидрокортизона, который подавляет экспрессию гена ИЛ-1. На основании полученных данных сделан вывод о том, что КСФ-продуцирующие опухоли могут быть охарактеризованы через продукцию ими ИЛ-1, экспрессию ИЛ-1 рецепторов и зависимую от ИЛ-1 чрезмерную продукцию Г-КСФ и ИЛ-6. Описан случай рака легкого, продуцирующего целый ряд цитокинов: Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8, уровень которых был значительно повышен в сыворотке крови. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови составляло 34х109/л и 668х109/л соответственно, а уровень сывороточного Г-КСФ -141 пг/мл. Гистологически был верифицирован недифференцированный крупноклеточный рак со временем удвоения 19 ч. Цитогенетический метафазный анализ выявил анеуплоидию со многими структурными аномалиями.

Показано, что опухоль, продуцирующая как минимум 3 цитокина, имеет значимо худший прогноз для пациента. На модели клеточных линий плоскоклеточных раков головы и шеи установлена важная роль в прогнозе заболевания продукции клетками опухоли ангиогенных цитокинов VEGF и PDGF-АВ, при этом дополнительная секреция Г-КСФ или ГМ-КСФ может внести значительный вклад в ухудшение прогноза у больных с такими опухолями.
Таким образом, представленный обзор литературы свидетельствует, что Г-КСФ-продуцирующие опухоли, как правило, имеют весьма агрессивное течение и отличаются неблагоприятным прогнозом, что следует учитывать при планировании специального лечения.
(С сокращением).