МИКРОКАРЦИНОМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Микрокарцинома щитовидной железы (МКЩЖ) является специфической подгруппой рака щитовидной железы (ЩЖ), имеющей все гистологические признаки рака и размер менее 1см. Первое описание МКЩЖ относится к 1927 году, когда была описана солидная неинкапсулированная медленно растущая опухоль у больных узловым зобом, имеющая диаметр менее 10 мм.
Опухоль была названа "аденокарцинома, не происходящая из аденомы", и было высказано мнение, что эти опухоли являются наименее злокачественными среди раков ЩЖ. В 1949 году описали группу из 25 фиброзированных, нечетко отграниченных опухолей с благоприятным клиническим течением, преимущественно папиллярного строения, размером менее 1 см и предложили термин "неинкапсулированная склерозирующая опухоль" для аналогичных новообразований. Все опухоли были найдены случайно в железах, удаленных по поводу неопухолевой патологии. Позднее было предложено считать их вариантом папиллярного рака. Однако некоторые сочли этот термин неудачным и предложили называть подобные опухоли "скрытый склерозирующий рак ЩЖ", который в 31% случаев метастазировал в лимфатические узлы. В 1960 году был использован термин "скрытый папиллярный рак" при описании 140 случаев папиллярного рака ЩЖ размером 1,5 см и менее.

Терминология.
ВОЗ определяет папиллярную МКЩЖ как папиллярный рак диаметром 1 см и менее. Многие авторы включают в эту группу фолликулярный и медуллярный типы. Лимитирующим размером, при котором опухоль является микрокарциномой, у разных авторов является либо 1 см, либо 1,5 см. Ряд исследователей используют и данные клинического обследования пациентов: была ли МКЩЖ обнаружена случайно на операционном или аутопсийном материале или была заподозрена до гистологического исследования, имеются или отсутствуют метастазы МКЩЖ. Именно поэтому в последние десятилетия в литературе встречается несколько терминов, которыми авторы обозначают МКЩЖ: непосредственно МКЩЖ, скрытый рак, ранний рак, латентный рак, оккультный рак, микроскопический рак, маленький рак, мельчайший и крошечный рак. Предложен термин "папиллярная микроопухоль", который менее травмирует психику пациента и дает правильную оценку опухолевого процесса, так как указывает на то, что опухоль малого размера, с неопределенным потенциалом злокачественности и принадлежит к семейству рака папиллярного строения. Авторы рекомендуют использовать этот термин для опухолей менее 1 см у лиц старше 19 лет, так как у более молодых они часто имеют агрессивное клиническое поведение. Если имеется несколько опухолей в одной железе, то диагноз множественной опухоли ставится в случае, когда не удается выделить доминирующий узел (в противном случае опухоль считается единичной с внутрижелезистыми метастазами) и суммарный размер очагов всей железы менее 1 см. Потенциально агрессивные опухоли (инвазия в капсулу ЩЖ, кровеносные сосуды, наличие в опухоли высоких клеток, наличие метастазов или подозрения на них) не следует считать микроопухолями.

Распространенность микрокарциномы.
МКЩЖ часто является случайной находкой в ЩЖ, удаленной по поводу различных заболеваний либо исследуемой на аутопсиях. Частота встречаемости на материале аутопсий варьирует от 1 до 36%. Различие приводимых данных связано как с популяционными различиями и генетическими факторами, так и с различными методиками получения и обработки материала для микроскопического исследования, так как с увеличением числа гистологических срезов с одной железы увеличивается и процент найденных МКЩЖ. Папиллярная и фолликулярная МКЩЖ - очень редкие опухоли у детей и молодых людей до 18 лет. Средний возраст, при котором выявляется большинство МКЩЖ, - около 40 лет, однако в некоторых исследованиях он меньше - 31,7 года или больше - около 50 лет.
Некоторые авторы прослеживают увеличение частоты встречаемости МКЩЖ с возрастом, другие отрицают данную зависимость. Папиллярная МКЩЖ встречается гораздо чаще, чем фолликулярная, - 84-100 и 0-8% соответственно. Распределение МКЩЖ по половому признаку зависит от характера исследуемого материала. В операционном материале они встречаются чаще у женщин, чем у мужчин, тогда как в аутопсийном материале либо чаще встречается у мужчин, либо отсутствуют какие-либо различия по половому признаку. Принимая во внимание тот факт, что клинически выявляемые опухоли ЩЖ диаметром более 1 см встречаются чаще у женщин, можно сделать вывод, что МКЩЖ может довольно долго оставаться в стабильном состоянии, развиваясь с одинаковой частотой у мужчин и женщин, а прогрессирование происходит в результате пускового воздействия, которое чаще происходит у женщин, поскольку определенное влияние на этот процесс могут оказывать женские половые гормоны.
При посмертном исследовании ЩЖ лиц, перенесших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки, было выявлено достоверное увеличение частоты МКЩЖ у людей, получивших дозу облучения более 50 рад.

Клинические проявления.
Часто первым клиническим проявлением МКЩЖ являются метастазы в шейных лимфатических узлах. Частота такой манифестации - 30-35%. Основным симптомом является наличие на шее узла или конгломерата узлов. Узел может иметь строение кисты, и в этом случае затруднительна его дифференциальная диагностика с бранхиогенной кистой даже при использовании методов компьютерной томографии, эхографии и сцинтиграфии. Большую роль в диагностике в таких случаях играет пункционная биопсия с цитологическим исследованием. Метастаз в костях черепа может быть первым проявлением болезни и, как правило, со временем он становится причиной смерти пациента вследствие поражения вещества головного мозга. Описана манифестация МКЩЖ как метастатического поражения верхушки пирамиды правой височной кости, симулирующего шванному тройничного нерва, поражения подчелюстной области, вначале диагностированного как воспалительный процесс, по поводу которого было удалено 3 моляра, поражения лимфатических узлов средостения, легких, правого IX ребра, крестца, подвздошных костей, поясничного отдела позвоночника, ребер с обеих сторон, головного мозга.
В лимфатических узлах и легких метастатическую природу рака ЩЖ доказали иммуногистохимически, но при патолого-анатомическом исследовании всей ЩЖ после тотальной тиреоидэктомии опухоли найдено не было. В одной из монографий, посвященной вопросам изучения МКЩЖ, выделяют три варианта клинического течения МКЩЖ: клинически агрессивная с инвазивным ростом и ранним метастазированием, с небольшой динамикой роста и неясным потенциалом злокачественности и клинически и гистологически неактивная, являющаяся "случайной" гистологической находкой. Можно предположить, что данные варианты возникают как следствие различных генетических перестроек, однако некоторые авторы на основании исследования профиля изменений генов-супрессоров опухолевого роста в папиллярной МКЩЖ считают, что МКЩЖ не отличается от папиллярного рака ЩЖ большего размера ничем, кроме размера опухоли.

Гистологическое строение, метастазы и прогноз.
МКЩЖ очень часто располагается под капсулой железы, рядом с ее поверхностью, примерно с одинаковой частотой в обеих долях, хотя имеется и тенденция к более частому расположения ее в правой доле. Количество больных с мультифокальными опухолями варьирует от 2 до 31,9%. Ряд авторов наблюдали фиброз в МКЩЖ, однако мнения о наличии капсулы у них расходятся: одни наблюдали преимущественно неинкапсулированные МКЩЖ, другие - инкапсулированные МКЩЖ. Многие авторы отмечают инвазию МКЩЖ в прилежащую ткань железы, но мнения о ее влиянии на процесс метастазирования расходятся. Одни утверждают, что степень инвазии в ткань железы не коррелирует с наличием метастазов, другие показывают, что чем выше процент площади непосредственного контакта опухолевых клеток с клетками прилежащей нормальной ткани железы, тем выше процент метастазов. Частота выявленных регионарных метастазов варьирует от 11,9 до 31,3%, отдаленных - от 0,9 до 6,8%. Имеются данные о более редком метастазировании МКЩЖ по сравнению с раком ЩЖ размером более 1 см. Если имеют место рецидивы, то они возникают в 2,7-7,4% случаев. Частота метастазирования выше, если МКЩЖ мультицентричная, расположена в капсуле ЩЖ или сразу под ней, имеет инвазию в сосуды, капсулу ЩЖ, если в опухоли обнаруживаются псаммомные тела. Фолликулярные МКЩЖ демонстрируют отдаленные метастазы чаще, чем папиллярные МКЩЖ, - 33,3-66,7% и 2,2-4,2% соответственно. МКЩЖ редко является причиной смерти, в описанных случаях от данной патологии умирали от 0,08 до 2,2% обследуемых больных.

Пролиферативная активность микрокарциномы.
Изучению пролиферативной активности клеток микрокарциномы уделяют внимание и отечественные, и зарубежные авторы, однако данные, приведенные в ряде работ, противоречат друг другу. Некоторые исследователи обнаружили увеличение уровня экспрессии Ki-67 в папиллярном раке ЩЖ по мере его роста и прогрессии. Однако другие авторы не выявили достоверных различий между пролиферативной активностью папиллярных МКЩЖ размером 0,5-1 см и макрокарцином большего размера, оцененной по величине экспрессии таких маркеров пролиферации, как Ki-67 и Cyclin D1. Описана тенденция к повышению экспрессии Ki-67 в неинкапсулированной папиллярной МКЩЖ и папиллярной МКЩЖ, имевшей метастазы размером 3 см и более в лимфатических узлах. Отмечена также повышенная экспрессия TGFбетта3 у пациентов с отдаленными метастазами. Некоторые исследователи не выявили достоверной зависимости между экспрессией Ki-67 в папиллярной МКЩЖ и возрастом больного, размером опухоли, наличием инвазии собственной капсулы. Достоверно наименьшая экспрессия Ki-67 была в группе несклерозирующихся инкапсулированных МКЩЖ, а наименьший средний размер опухоли и наименьший возраст пациентов - в группе несклерозирующихся неинкапсулированных МКЩЖ. На основании этого был сделан вывод, что МКЩЖ в начале своего существования имеет строение несклерозирующейся неинкапсулированной опухоли, а затем в процессе развития происходит фиброзирование стромы и формирование капсулы. По некоторым данным, в группе папиллярной МКЩЖ с наличием метастазов по сравнению с группой МКЩЖ без таковых достоверно была повышена экспрессия Cyclin D1, достоверно снижена экспрессия р27 и отсутствовали достоверные различия в экспрессии Ki-67.

Медуллярная микрокарцинома.
Медуллярная МКЩЖ составляет особую группу новообразований. Частота "случайной" находки на аутопсиях - 0-0,8%. Число пациентов с медуллярной МКЩЖ в последнее время возрастает, так как в практику широко входят скрининговые программы определения мутаций протоонкогена RET, определения уровня кальция в сыворотке крови, которые позволяют эффективно выявлять данную патологию на начальных этапах ее развития. По наличию или отсутствию мутаций в RET-протоонкогене (экзоны 10, 11, 13, 14, 15, 16) медуллярные МКЩЖ делят на наследственные и спорадические (ненаследственные). Наследственные МКЩЖ, имеющие мутации, часто ассоциированы с синдромами MEN-2A и MEN-2B и выявляются уже в детском и подростковом возрасте (средний возраст - 15,4 года), пациенты с ненаследственной медуллярной МКЩЖ - люди более старшего возраста (средний возраст - 57,8 года). Медуллярная МКЩЖ чаще расположена в верхней и средней третях доли, она хорошо отграничена, наследственная в сравнении со спорадической чаще мультифокальна и расположена в обеих долях, большинство наследственных МКЩЖ не инкапсулированы. Частота метастазов увеличивается с повышением степени десмоплазии и амилоидоза стромы, имеются данные о более частом метастазировании спорадических медуллярных МКЩЖ. Степень С-клеточной гиперплазии в окружающей ткани ЩЖ выше в группе наследственных опухолей, некоторые исследователи находят ее в 100% случаев. Единственным достоверным различием между наследственной и спорадической медуллярной МКЩЖ являются мутации RET-протоонкогена.

Заключение.
Таким образом, несмотря на многолетний опыт изучения, МКЩЖ продолжает оставаться интересной проблемой современной онкологии, внимание которой уделяют и отечественные, и зарубежные авторы. Множество статей и работ посвящено этиологии и патогенезу МКЩЖ, возможностям ее ранней диагностики и адекватного лечения. Однако гистологическому строению (наличие в опухоли низкодифференцированного компонента, фиброза стромы, капсулы, инвазии, лимфоидной инфильтрации, очагов некроза), пролиферативной активности и их влиянию на прогноз МКЩЖ уделено мало внимания и данные порой являются несколько противоречивыми или недостаточно полными. Клиническое течение МКЩЖ очень вариабельно (от "случайной" гистологической находки до клинически агрессивной опухоли), и, возможно, подробное и тщательное изучение гистологического строения и пролиферативной активности МКЩЖ различных размеров даст ответ на вопрос, чем же обусловлена такая разница в клиническом поведении данных опухолей, и позволит дать точный прогноз пациенту в каждом конкретном случае МКЩЖ.